Improving Treatment Selection and Overcoming Resistance in Colorectal Cancer: From Predictive Biomarkers to Novel Therapeutic Ta

Nonostante i principali progressi nella caratterizzazione molecolare e nel trattamento del tumore del colon-retto (CRC), la resistenza terapeutica e la progressione della malattia rimangono sfide di primaria importanza, in particolare nel contesto metastatico. La marcata eterogeneità biologica del CRC si traduce in risposte terapeutiche disomogenee, evidenziando diverse esigenze insoddisfatte: identificare biomarker per selezionare meglio i pazienti per le terapie esistenti, scoprire nuove vulnerabilità terapeutiche, comprendere i meccanismi che plasmano un microambiente tumorale immunosoppressivo e identificare i driver molecolari della progressione metastatica.

La nostra ricerca affronta queste sfide attraverso approcci traslazionali complementari. Studiamo biomarker in grado di prevedere il beneficio della chemioterapia standard, esploriamo nuovi bersagli terapeutici come PARG, analizziamo il contributo dell'asse CD73–adenosina al microambiente immunosoppressivo del CRC con mutazione KRAS e verifichiamo se la degradazione mirata di CDK5 possa interferire con la progressione metastatica. Insieme, questi progetti condividono un obiettivo comune: traslare la comprensione biologica della risposta al trattamento e della progressione tumorale in strategie terapeutiche più efficaci.

Come esempio di questo approccio, mi concentrerò sul nostro lavoro di indagine sulle chemochine quali modulatori e biomarker di risposta alla chemioterapia a base di ossaliplatino. Partendo da modelli sperimentali di resistenza all'ossaliplatino, abbiamo identificato profonde alterazioni nel signaling delle chemochine e, successivamente, ne abbiamo esplorato la rilevanza clinica nei pazienti con CRC metastatico. Questi studi hanno individuato CXCL13 come un candidato particolarmente interessante, in grado di collegare le dinamiche delle chemochine circolanti all'esito clinico, all'immunogenicità tumorale e alle firme molecolari correlate alle strutture linfoidi terziarie (TLS).

Il nostro lavoro attuale mira a comprendere le basi biologiche di questa associazione, caratterizzando la formazione e la maturazione delle TLS nelle metastasi epatiche da tumore del colon-retto e determinando se la morte cellulare immunogenica indotta dall'ossaliplatino contribuisca al loro sviluppo. Stiamo inoltre indagando se questo Rimodellamento immunitario sia specifico dell'ossaliplatino o si estenda ad altri regimi chemioterapici.

Nel complesso, il nostro lavoro illustra come l'integrazione di studi meccanistici, preclinici e basati sui pazienti possa aiutare a identificare biomarker predittivi, svelare nuove vulnerabilità terapeutiche e fornire nuove strategie per limitare la progressione della malattia nel tumore del colon-retto.